Leonard y Sheldon, dos jóvenes físicos y sus amigos frikis ven ampliado su círculo social cuando una aspirante a actriz llamada Penny se muda al piso de al lado. Leonard y Sheldon son dos cerebros privilegiados que comparten piso. Aunque los dos, doctores en Física, son capaces de calcular las probabilidades de existencia de otros mundos, no saben cómo relacionarse con los demás, especialmente con las chicas. Penny, una vecina recién llegada, es el polo opuesto a los dos amigos, de modo que su llegada altera la tranquila vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon.
Además de estos tres personajes principales encontramos a los amigos y compañeros de trabajo igualmente geek y socialmente incómodos de Leonard y Sheldon, el ingeniero aeroespacial Howard Wolowitz (Simon Helberg) y el astrofísico Raj Koothrappali (Kunal Nayyar). Con el tiempo, personajes secundarios fueron promovidos a papeles protagónicos, incluida la neurocientífica Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik), la microbióloga Bernadette Rostenkowski (Melissa Rauch) y el dueño de una tienda de cómics Stuart Bloom (Kevin Sussman).
